Leverfalen

Leverfalen kan grofweg onderverdeeld worden in twee verschillende klinische entiteiten met een andere pathofysiologie en management strategie: acuut leverfalen (< 6 maanden na ontstaan symptomen) en acute-on-chronic leverfalen (> 6 maanden aanwezigheid van chronische leverziekte).

Acuut Leverfalen (ALF)

Definitie acuut leverfalen

Hepatocellulaire disfunctie bij patiënten zonder reeds bestaande leverziekte, gekarakteriseerd door coagulopathie (INR > 1,5) en hepatische encefalopathie

Classificatie acuut leverfalen

In Europa is de meestgebruikte classificatie de O’Grady classificatie ^​1​:

• Hyperacuut: 0-7 dagen interval tussen geelzucht en encefalopathie
  • Typisch: ernstige encefalopathie, coagulopathie en verhoogde ICP
  • Meest voorkomende oorzaak: paracetamolintoxicatie, hepatitis A of B
• Acuut: 8-28 dagen interval tussen geelzucht en encefalopathie
  • Meest voorkomende oorzaak: virale hepatitis, medicamenteus
• Subacuut: 29 dagen tot 12 weken interval tussen geelzucht en encefalopathie
  • Meest voorkomende oorzaak: ‘seronegatieve hepatitis’ (suggestief voor een virale of immuungemedieerde etiologie, maar alle serologische tests zijn negatief)

Oorzaken acuut leverfalen

• Virale hepatitis
  • Hepatitis A, B, E, seronegatieve hepatitis (hepatitis C veroorzaakt niet vaak ALF en hepatitis D vereist hepatitis B-co-infectie)
  • Herpes simplex, cytomegalovirus, waterpokken – meestal beperkt tot immuungecompromitteerde gastheren
• Drugsgerelateerd
  • Paracetamol
  • Antituberculose medicatie
  • Recreatiedrugs (ecstasy, cocaïne, MDMA)
  • Idiosyncratische reacties: anticonvulsiva, antibiotica, NSAID’s
  • Aspirine bij kinderen kan leiden tot het syndroom van Reye
  • Kava-kava
• Gifstoffen
  • Oplosmiddelen: xyleen, chloroform, trichloorethyleen, tetrachloride
  • Groene knolamaniet (Amanita phalloides)
  • Alcohol
• Vasculaire gebeurtenissen
  • Ischemie, veno-occlusieve ziekte, Budd-Chiari-syndroom (veneuze trombose in de lever)
  • Hyperthermische leverbeschadiging
• Zwangerschap
  • Acute leververvetting tijdens de zwangerschap, HELLP-syndroom (hemolyse, verhoogde leverenzymen, lage bloedplaatjes), leverruptuur
• Overig
  • Ziekte van Wilson, auto-immuun, lymfoom, carcinoom, hemofagocytair syndroom of trauma.

Paracetamol intoxicatie

• Zie: toxicologie.org/monografie/Paracetamol
• Het Prescott-nomogram of Rumack–Matthew nomogram wordt gebruikt om het risico op paracetamol-toxiciteit en de indicatie voor acetylcysteïne toediening te bepalen ^​2–4​.

Virale hepatitis

• Hepatitis A, B en E zijn wereldwijd de meest voorkomende oorzaken van ALF.
• Hepatitis A ontwikkelt zich van alle virale hepatitiden het minst vaak tot ALF.
• Hepatitis B ontwikkelt zich tot ALF in ~ 1% van de gevallen. Ongeveer 50% wordt in verband gebracht met een co-infectie met hepatitis D.
• Patiënten die drager zijn van hepatitis B en vervolgens immuungecompromitteerd worden, kunnen hun hepatitis B reactiveren en ALF ontwikkelen.
• Hepatitis E komt veel voor in Azië en Afrika.
• Virussen zoals cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV), Herpes Simplex-virus (HSV) en Varicella Zoster (VZ) kunnen allen leiden tot ALF en moeten in het bijzonder worden overwogen bij immuungecompromitteerde personen. De mortaliteit geassocieerd met atypische virale hepatitis is ~ 75%.

Diagnostiek

Algemene leverfunctietests:

• Transaminasen: ALAT en ASAT
  • ALAT stijgt later dan ASAT
  • ALAT heeft langere halfwaardetijd dan ASAT
  • ALAT-waarden vaak lager als de etiologie alcoholgerelateerd is
  • De hoogte van de waarden is niet gerelateerd aan de hoeveelheid leverschade en is niet prognostisch
• GGT
  • Niet specifeke marker van galwegobstructie
  • Een geïsoleerde stijging van GGT is diagnostisch niet bruikbaar
• Alkalisch fosfatase (AF)
  • De stijging van serum-AF wordt met name geassocieerd met een verbeterde synthese (als gevolg van galstase)
• LDH
  • Het wordt in vrijwel alle cellen aangetroffen
  • Als marker van leverbeschadiging of disfunctie is LDH hopeloos niet nuttig
• Bilirubine
  • Het absolute bilirubinegehalte weerspiegelt tot op zekere hoogte de ernst van leverfalen
  • Het is belangrijk om de geconjugeerde en ongeconjugeerde fracties van bilirubine te meten om te bepalen of hemolyse (hoog ongeconjugeerd bilirubine) of juist een galwegobstructie (hoog geconjugeerd bilirubine) een rol speelt.
• Stollingstijden
  • Een aantal van de stollingsfactoren wordt door de lever gesynthetiseerd (I, II, V, VII, IX, X). Als de INR verlengd blijft na intraveneuze vitamine K-repletie, is het waarschijnlijk dat er sprake is van een significante leverdisfunctie, ervan uitgaande dat er geen DIS plaatsvindt, hoewel de twee naast elkaar kunnen bestaan.
• Albumine
  • Een laag plasma-albumine kan een teken zijn van een verslechterde leverfunctie bij patiënten met chronische leverziekte, maar wordt in de intensive care-setting beïnvloed door vele andere factoren en kan niet worden gebruikt als marker voor prognose of ziekteprogressie.

Specifieke leverfalen diagnostiek:

• Compleet bloedbeeld: eosinofiele telling soms verhoogd bij autoimmuun hepatitis of idiosyncratische medicatie reactie
• Paracetamolspiegel
• CK en urine myoglobine: verhoogd bij hyperthermie
• Hepatitis serologie screening
• Urine koper en ceruloplasmine: ziekte van Wilson
• Zwangerschapstest: acute fatty liver of pregnancy of HELLP?
• Auto-immuun serologie (ANA, anti-glad spierweefsel, anti-LKM, immunoglobulines)
• Echo duplex / CT-abdomen met contrast: veneuze en portale vaten open? Flowrichting v. porta? Focale leverafwijkingen? Tekenen van cirrose of portale hypertensie?
• Consult oogarts bij leeftijd < 40 jaar en M. Wilson in DD: Kayser Fleischerring?
• Leverbiopt (transjugulair) alleen op indicatie: verdenking acuut op chronisch leverfalen, infiltratie maligne cellen.

Beleid

• Overleg in een vroeg stadium met de dienstdoende hepatoloog of MDL arts van één van de levertransplantatiecentra
• Indicatiestelling voor levertransplantatie en inschatting prognose met Kings college criteria en Clichy criteria: zie acute boekje
• Ondersteuning op IC:
  • Intubatie bij encefalopathie graad 3 of hoger
  • Encefalopathie behandeling
    • Encefalopathie stadiëring volgens de West Haven Criteria
    • Lactulose: verwijderering van endogene en exogene ammoniak-genererende verbindingen uit de darm en handhaaft een zure omgeving die ammoniak vasthoudt in het darmlumen
    • Voordeel van rifaximine alleen bij het voorkomen van encefalopathie bij chronische leverziekte ^​5​
    • Frequente neurologische controles: tekenen verhoogde intracraniële druk?
    • Factoren die stijging van ICP geven voorkomen.
    • Bij tekenen verhoogde ICP:
      • ICP-meter overwegen
      • Osmotische therapie
  • Cardiovasculaire ondersteuning
    • Hypotensie door hypovolemie is vaak voorkomend
    • De incidentie van bijnierschorsinsufficiëntie is hoog bij ALF: hydrocortison 200mg/dag bij refractaire shock ondanks vasopressie moet overwogen worden
  • Respiratoire ondersteuning
    • Niet-invasieve beademing is bijna nooit geïndiceerd bij patiënten met ALF vanwege snelle progressie van encefalopathie
  • Coagulopathie
    • Vitamine K 1 dd 10 mg. Verdere correctie van stolling alleen bij actieve bloeding of invasieve ingrepen.
  • Voeding
    • Start met enterale voeding zo snel als mogelijk. Normale eiwit intake.
  • Specifieke behandeling
    • N-acetylcysteïne (NAC) altijd geven bij verdenking op paracetamolintoxicatie
    • Steroïden bij auto-immuun hepatitis of alcoholische hepatitis met een Maddrey score van > 30
    • Antivirale middelen: antivirale therapie wordt gestart bij leverfalen ten gevolge van hepatitis B (entecavir), HSV (acyclovir) of CMV (ganciclovir) infecties.

Zie verder: Richtlijn acuut leverfalen – Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

Acute-on-Chronic Leverfalen (ACLF)

Definitie acute-on-chronic leverfalen

In grote lijnen kunnen chronische leverziekte of cirrose worden gecategoriseerd in:

• Gecompenseerde ziekte: geen manifestatie van leverfalen
• Gedecompenseerde ziekte: manifestaties van chronisch leverfalen, namelijk: ascites, hepatische encefalopathie en gastro-oesofageale varices
• Acute-on-Chronic leverfalen: acuut gedecompenseerde ziekte met een overdreven systemische ontstekingsreactie die resulteert in multiorgaanfalen en gepaard gaat met een hoge mortaliteit op korte termijn

Een uniforme definitie van ACLF bestaat nog niet. Er bestaan meerdere definities van ACLF ^​6​, dit maakt het een lastig klinisch syndroom. ACLF kan worden gezien als een conceptueel framework. Aangenomen wordt dat ACLF uitgelokt wordt door een acute gebeurtenis, zoals een bacteriële infectie, virale infectie (bijv. Hepatitis E), voortdurende blootstelling aan toxines (bijv. overmatig alcoholgebruik resulterend in acute alcoholische hepatitis) of bijvoorbeeld een gastro-oesofageale bloeding. De uitlokkende gebeurtenis wordt echter niet geïdentificeerd bij ongeveer 20-50% van de patiënten ^​7,8​.

In tegenstelling tot het klassieke concept dat het natuurlijk beloop van cirrose naar gedecompenseerde cirrose uiteindelijk leidt tot een irreversibel en fataal eindstadium, gaat men bij ACLF uit van een mogelijke reversibiliteit, mits vroegtijdig geïdentificeerd en behandeld met behulp van pro-actieve intensive care zorg.

Uitlokkende gebeurtenissen

Potentiële triggers met de variërende prevalentie ^​7,8​:

• Bacteriele infectie (~30%)
• Gastro-intestinale bloeding (10-13%)
• Virale hepatitis
• Alcoholische hepatitis
• Ischemisch: trombose v. porta/hepatica
• Hepato-toxische medicatie
• Chirurgie / TIPS

Prognose acute-on-chronic leverfalen

• Geen goed prognostisch model voorhanden
• De korte termijn overleving is gecorreleerd aan het aantal organen dat faalt
• De enige curatieve behandeling is levertransplantatie
• De mortaliteit kan alleen verlaagd worden door de overleving tot transplantatie te verbeteren
• De ernst van chronische leverziekte kan worden beoordeeld met de Child-Pugh-score of de model-eindstadiumleverziekte (MELD) -score.

IC-opname

Reversibiliteit van de leverfunctie is mogelijk waardoor opname op de IC is gerechtvaardigd, waarbij:

• Geen doorslaggevende rol in besluitvorming voor het al dan niet op de wachtlijst-voor-levertransplantatie staan
• De kans op herstel van leverfunctie kan op voorhand niet goed worden voorspeld
• Na de initiële maximale en proactieve behandeling gedurende 3 tot 5 dagen evaluatie:
  • Mogelijkheid tot herstel?
  • ‘Bridging-to-transplant’?
• Indien na de initiële maximale therapie geen herstel of geen reële kans op herstel of ‘bridging-to-transplant’ is verdere behandeling medisch zinloos

Specifieke indicaties voor opname

• (Dreigend) multiorgaanfalen
• Hepatische encefalopathie graad III-IV
• Hepatorenaal syndroom of AKI met indicatie voor CVVH
• Recidiverende varicesbloeding

Doelen

De kans op herstel van de leverfunctie of ‘bridging-to-transplant’ maximaliseren door:

• Vroegtijdig identificeren en proactief behandelen van het uitlokkende event
• Optimaliseren van de conditie van patiënt
• Secundaire complicaties voorkomen

Diagnostiek

Infectie

Voor patiënten met ACLF geldt het volgende:

• Moeten als immuungecompromitteerd worden beschouwd
  • Meer vatbaar voor infecties met gisten, schimmels en opportunistische verwekkers
• Klassieke kenmerken van infectie zijn vaak afwezig
  • Laag CRP (gemaakt in de hepatocyten) is geen argument tegen infectie
• Mogelijkhe infectiefoci:
  • Luchtwegen
  • Urinewegen
  • Abdominaal (oa. spontane bacteriële peritonitis, galwegobstructie, cholangitis en pancreatitis)
  • Virale hepatitis

Diagnostiek omvat minstens:

• Bloedkweken inclusief gisten/schimmels
• Sputumkweek met Grampreparaat
• Urinesediment en kweek
• Algemeen opname lab met leukocyten differentiatie
• Ascitespunctie voor chemie en kweek
• X-Thorax
• Echo abdomen: cholecystitis, galwegobstructie, trombose, ander focus?
• Hepatitis serologie screening

Spontane bacteriële peritonitis (SBP)

Een SBP is een acute of subacute bacteriële ontsteking van vrij vocht in de buik en het peritoneum bij patiënten met levercirrose, zonder een intra-abdominale, chirurgisch behandelbare bron van deze infectie.

Diagnostiek omvat:

• Ascitespunctie
  • Celtelling: leukocyten en PMN (polymorfonucleare leukocyt)
  • Chemie: albumine/eiwit concentratie
  • Kweken (incl gisten) en grampreparaat

Criteria voor SBP: PMN telling > 250/mm3

Indien getwijfeld wordt of portale hypertensie oorzakelijk is voor de ascites kan de serum-albumine ascites gradiënt (SAAG) worden gebruikt.

SAAG = [albumine serum] – [albumine ascites]

Bij een SAAG > 11 g/L kan de ascites met 97% zekerheid aan portale hypoertensie worden toegeschreven.

Bloeding

Met betrekking tot een bloeding geldt:

• Gastroscopische interventie bij verdenking acute varicesbloeding
• Onderzoek naar andere foci bij Hb-daling
• Naast een niet te verklaren Hb daling is ook het ontstaan van encefalopathie een mogelijk aanwijzing voor een gastrointestinale bloeding.

Hepatorenaal syndroom

Bij acute nierinsufficiëntie bij patiënten met cirrose moet eerst gedacht worden aan een prerenale of renale oorzaak. Indien geen andere oorzaak moet gedacht worden aan HRS.

Criteria voor HRS:

• Cirrose met ascites
• Geen shock
• Geen hypovolemie: diuretica > 2 dagen gestaakt en geen effect vulling met albumine
• Geen recente nefrotoxische medicatie gebruikt
• Geen proteïnurie of hematurie en normale nieren bij echografie

Type 1 HRS (snel progressieve nierinsufficiëntie, hoge mortaliteit)

• Serum kreatinine stijging > 50% van baseline of > 133 μmol/l
• In periode van 2 weken

Type 2 HRS (geleidelijke en minder ernstige nierinsufficiëntie bij refractaire ascites)

• Serum kreatinine > 133μmol/l
• Geleidelijk ontstaan

Neurologische problemen

• Hepatische encefalopathie (HE): progressieve verwardheid en uiteindelijk comateuze toestand
  • Ammoniak speelt een belangrijke rol, maar niet de enige
  • Geen relatie tussen serum ammoniak en ernst van de encefalopathie
• Bij acute neurologische achteruitgang uitgebreidere DD: oa. bloeding of non-convulsieve status epilepticus
• Hersenoedeem bij HE wordt bij chronische leverziekte zelden tot nooit gezien

Vena porta trombose, syndroom van Budd–Chiari, TIPS occlusie

Diagnostiek omvat een echo abdomen of eventueel een CT-abdomen.

Hepatopulmonaal syndroom (HPS)

Bij HPS zijn er intrapulmonale shunts waardoor hypoxemie. De klassieke symptomen zijn daling van de saturatie in een zittende houding en verlichting van dyspnoe in liggende houding. Geen verdere specifieke behandeling voor handen.

Beleid

Behandeling gericht op voorkomen van verslechtering van de leverfunctie, het behandelen van het uitlokkende moment en ondersteunen van orgaanfalen.

• Empirisch antibiotisch beleid
  • 3e generatie cefalosporine
  • Extra gram negatieve dekking overwegen bij ernstige ziekte of langdurige ziekenhuisopname: bijv. toevoegen ciprofloxacine
  • Overweeg empirische antifungale therapie bij verdenking op sepsis
• Optimaliseer circulatie
  • Overweeg hydrocortison bij persisterende shock
  • Overweeg bijstarten vasopressine bij noradrenaline > 0,5 ug/kg/min
• Optimaliseer respiratie
  • Overweeg intermitterende NIV
  • Ascites drainage indien compressie atelectase of pleuravocht
  • Geen pleuravocht drainage bij ascites

Per specifiek probleem geldt:

Ascites

• Ascites drainage bij massale ascites en mechanisch bezwaren (abdominaal compartiment syndroom of nadelige beïnvloeding van de respiratie)
• Albumine 20% 100ml i.v. per 2-3L afgelopen ascites (8g per afgelopen liter), i.v.m. nadelige hemodynamische gevolgen
• Drain het liefst binnen enkele uren verwijderen

Encefalopathie

• Klysma (150ml lactulose + 350ml lauwwarm water) 2-3 dd rectaal
  • Lactulose dosering verlagen bij overvloedige diarree
• Rifaximine 2 dd 600mg po/enteraal als secundaire profylaxe
• Preventieve intubatie indien progressie encefalopathie naar coma
• Normale eiwit belasting is veilig

SBP

• Meest voorkomende verwekkers zijn: E. coli, streptococci en enterococci
• Antibiotica: 3e generatie cefalosporine i.v. (gedurende 10-14 dagen), aanpassen o.g.v. kweken
• Bij diagnose (binnen 6 uur) 1,5g/kg albumine en op 3e dag 1g/kg i.v. bolus (ter voorkoming hepatorenaal syndroom)

Hepatorenaal syndroom

• Albumine 1g/kg i.v. bolus en vervolgens 1dd40mg i.v.
• Terlipressine 0,5-2mg i.v. bolus elke 4-6 uur, ophogen bij geen verbetering
• Geen terlipressine naast continue toediening van noradrenaline
• Overweeg starten CVVH bij uitblijven effect
  • Geen voorkeur voor regionale citraat antistolling. Overweeg heparine of pre-dilutie zonder antistolling bij ernstige coagulopathie

Coagulopathie

• Geen preventieve stollingscorrectie bij geen actieve bloeding
• Vitamine K 1dd 10mg i.v. gedurende 3 dagen om vitamine K deficiëntie uit te sluiten

Vena porta trombose

• Start therapeutische antistolling (indien geen recente bloeding)

Varicesbloeding

• Volume resuscitatie
• Overweeg laagdrempelige preventieve intubatie
• Vasoconstrictie in het splangische vaatbed: octreotide of terlipressine overwegen (niet nodig bij continue vasopressie met bijv. noradrenaline)
• Endoscopische interventie door MDL-arts, en overleg over TIPS als niet succesvol
• Overweeg start lactulose klysma na bereiken hemostase (preventie van het ontstaan van bloedingsgerelateerde hepatische encefalopathie)

Voeding

• Streef naar een goede voeding met normale eiwitbelasting
• Voorkom hypoglykemie, start evt. continue glucose 20% of 50% infusie
• Thiamine 1dd 100mg i.v. gedurende drie dagen, daarna vit B complex po, i.v.m. grote kans op aanwezigheid van een thiamine deficiëntie

Referenties